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Le traitement de la maladie d'Alzheimer :
bilan et perspectives

Christine BOUCHET

1er septembre 1999
suite (2/3)

Vue d'ensemble de l'Alzheimer

Historiquement, l’un des premiers cas de démence décrit dans la littérature scientifique remonte à 1785. Esquirol, en 1838, souligne la part des troubles émotionnels dans le syndrome démentiel. Le médecin allemand Alois Alzheimer donne en 1906 la description de la maladie, associant hallucinations, épisodes délirants paranoïaques, comportements aberrants avec dissimulations d’objets.

Le docteur Alois Alzheimer

L'Alzheimer est la forme de démence la plus fréquente. Elle associe un déficit des fonctions intellectuelles dans de multiples champs du psychisme, une altération de la personnalité et du contrôle émotionnel, particulièrement évidente dans les relations sociales, et enfin des troubles neurologiques. Cette dégradation se fait sur un mode progressif et irréversible.

Le poids socio-économique de la maladie est considérable. Elle touche aux Etats-Unis plus de 4 millions de personnes et la National Foundation of Brain Research en a évalué le coût en 1991 à environ 1 milliard de dollars. Plus de 360 000 personnes en seraient atteintes en France à ce jour, et près de 8 millions en Europe.

Les facteurs de risque

Le seul facteur de risque manifeste de la démence de type Alzheimer actuellement réellement identifié est l’âge.

Les traumatismes crâniens, la carence en oestrogènes et un faible niveau éducatif ont également été évoqués.

Des facteurs protecteurs potentiels ont été décrits : l'étude Paquid, enquête épidémiologique ayant porté sur 4000 personnes de plus de 65 ans, a montré qu'une consommation modérée de vin ou de bière, et le fait de garder une activité manuelle ou intellectuelle diminuait le risque de développer la maladie.

Certaines formes rares de la maladie sont héréditaires et touchent les sujets de moins de 60 ans, elles concernent seulement 300 familles dans le monde dont onze en France. Trois des gènes responsables ont été identifiés.

La forme tardive de la maladie d'Alzheimer (après 60 ans) est beaucoup plus fréquente. Elle serait liée à un gène présent chez 20% de la population. L'altération de ce gène ne provoque pas nécessairement la maladie, mais augmente par trois ou quatre le risque de la développer. Pour des raisons éthiques, les tests de dépistage génétiques sont encore réservés à la recherche. En effet il n'y a aucun intérêt à avertir un patient du fait qu'il risque de développer un Alzheimer tant qu'il n'existe pas de traitement curatif.

Mécanismes de la maladie

La maladie d'Alzheimer est plus fréquente chez les sujets très âgés, elle ne résulte cependant pas d'un effet naturel du vieillissement. Elle se traduit par des lésions précises au niveau du cerveau : accumulation de plaques séniles (dépots amyloïdes) et dégénérescences neurofibrillaires. On décrit également une atrophie du cortex cérébral, avec dilatation des ventricules.

Ces lésions dégénératives atteignent les régions cérébrales impliquées dans le fonctionnement de la mémoire, du langage, des fonctions de reconnaissance et de la réalisation gestuelle.

L'atrophie cérébrale qui résulte de la dégénérescence s'accompagne de la diminution de certains neuromédiateurs, substances qui permettent la transmission des informations du cerveau vers le corps. En particulier, le déficit en acétylcholine peut atteindre 90% dans les stades sévères. La mise en évidence du rôle de l'acétylcholine a d'ailleurs ouvert la voie vers les premiers traitements spécifiques.

Données épidémiologiques

La maladie d'Alzheimer représente près de 70% des cas de démence.

La prévalence de la maladie (proportion d'une population qui est atteinte à un moment donné) double tous les 5 ans à partir de 65 ans pour atteindre 32% de la population chez les plus de 90 ans. Avant 75 ans l'incidence est plus élevée chez les hommes, alors qu'au delà elle augmente plus chez les femmes.

La population française vieillit considérablement. Les personnes âgées de plus de ans étaient 3 000 en 1945, il y en a 80 000 aujourd'hui et les estimations prévoient qu'elles seront 700 000 en 2050. Le nombre de patients atteints augmente donc régulièrement. En 1999, la maladie d'Alzheimer touche 360 000 personnes en France. En raison du vieillissement de la population, il y en aura 100 000 de plus dans 20 ans.

En Europe, le nombre de personnes atteintes de maladie d'Alzheimer ou de syndromes apparentés en l'an 2000 est estimé à 8 million, soit 2% de la population âgée de plus de 65 ans. D'après le National Institute of Health, l'Alzheimer toucherait plus de 4 millions de personnes aux Etats Unis.

Comme la population atteinte est âgée voire très âgée, une thérapeutique qui pourrait retarder l'émergence de la maladie en diminuerait considérablement la prévalence. L'espérance de vie moyenne ne dépassant pas 80 ans, et 2/3 des cas étant dépistés après 75 ans, on estime que retarder les symptômes de la maladie d'Alzheimer de cinq ans équivaudrait à faire diminuer le nombre de cas de 50%.

Diagnostic

Le diagnostic de la maladie d’Alzheimer est avant tout un diagnostic d'exclusion, c'est à dire qu'il faut auparavant éliminer les autres causes de démence : syndrome dépressif, démence d'origine vasculaire, hydrocéphalie, tumeur cérébrale. Il repose ensuite sur une association de signes cliniques, les résultats des tests neuropsychologiques, et des signes radiologiques. Il n'existe pas de marqueur biologique spécifique, et seule une autopsie mettant en évidence, a posteriori, les lésions cérébrales spécifiques, permet de faire un diagnostic de certitude. Cet examen montre d'ailleurs qu'il y a environ 15% d'erreurs de diagnostic clinique.

La maladie d'Alzheimer se développe à bas bruit pendant plusieurs années avant que les symptômes n'apparaissent, c'est la phase pré-clinique pendant laquelle les symptômes sont absents ou mineurs.

Les premiers signes cliniques sont les problèmes de mémoire, concernant surtout les faits récents, avec une progression lente et continue. Apparaissent ensuite des difficultés à accomplir les tâches domestiques, comme téléphoner ou préparer un repas, puis des troubles du comportement comme l'agressivité ou la méfiance, et des perturbations dans la vie émotionnelle et affective. Par la suite surviennent des difficultés à communiquer, puis des problèmes d'orientation dans le temps et dans l'espace, des troubles gestuels et l'impossibilité de reconnaître les visages, aboutissant à une perte totale d'autonomie. Le décès survient en moyenne après 7 ans d'évolution de la maladie.

On décrit donc classiquement la maladie d'Alzheimer comme l'aggravation progressive des "quatre A" : Amnésie, Apraxie (troubles gestuels), Aphasie (troubles du langage), et Agnosie (trouble de la reconnaissance des objets).

Le développement d'essais cliniques dans la maladie d’Alzheimer a accéléré la réflexion sur les critères diagnostiques, afin de permettre des inclusions homogènes, ou du moins comparables, reproductibles d’une étude à l’autre.

La communauté scientifique internationale s’est ainsi accordée pour préconiser, tant dans les études épidémiologiques que dans les études cliniques, l’utilisation de différents types de critères diagnostiques :

Les critères du DSM IV élaborés par l'American Psychiatric Association permettent d'évaluer la démence. Ils comprennent essentiellement l'association d'un trouble de la mémoire et d'autres fonctions cognitives retentissant sur les activités socio-professionnelles et entraînant un déclin par rapport au fonctionnement antérieur.

Les critères diagnostiques du NINCDS/ADRDA (National Institute of Neurological and Communication Disorders and Stroke / Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association) sont en revanche spécifiquement définis pour le diagnostic d’Alzheimer. Ils permettent d’établir trois niveaux de probabilité : maladie d’Alzheimer possible, probable, ou certaine.

Le test de Folstein ou Mini Mental Score (MMS) est destiné à l'évaluation de la sévérité de la démence. Il explore l'orientation temporospatiale, l'apprentissage, la mémoire, l'attention, le raisonnement, le langage. Le patient répond à une série de 5 épreuves. Le score maximum est de 30, un score entre 20 et 30 ne permet pas de conclure mais le patient doit être revu après quelques mois, éventuellement après un traitement d'épreuve anti-dépresseur. Un score inférieur à 20 affirme des troubles importants qui doivent être explorés.

Il faut citer aussi l'échelle de Mattis, les batteries du CERAD (Consortium to establish a registry for Alzheimer's disease) ou la CAMCOG (section cognitive du CAMDEX, Cambridge Mental Disorders of the Elderly Examination). L'Adas-cog (Alzheimer's Disease Assessment Scale Cognitive) a été élaboré pour suivre les patients et évaluer un effet thérapeutique.

Le diagnostic de la maladie d'Alzheimer est relativement difficile à la phase précoce. Il prend pourtant tout son intérêt depuis que sont apparus les anticholinestérasiques, médicaments qui agissent principalement dans les phases débutantes et modérées de la maladie. Pour cela des nouveaux outils de dépistage sont proposés, par exemple un algorithme construit par l'équipe Paquid et les laboratoires Novartis. Il se base sur le score IADL (Instrumental Activities of Daily Living), le score MMS (Mini Mental State) et le niveau culturel. Il est mis à la disposition du généraliste qui doit s'impliquer dans le dépistage de la démence. Il est d'autant plus important que les généralistes soient informés et concernés qu'ils connaissent bien les patients et leurs familles et sont les plus à mêmes de détecter des troubles débutants.

Par ailleurs de nombreuses équipes tentent actuellement de trouver des marqueurs biologiques de la maladie d'Alzheimer pour améliorer les possibilités de diagnostic précoce.

L'imagerie (scanner ou résonnance magnétique) permet d'apporter des éléments intéressants, une atrophie d'une partie précise du cerveau, l'hippocampe, étant un bon argument en faveur d'une maladie d'Alzheimer débutante.

Des examens complémentaires sont également pratiqués pour éliminer une autre cause de démence. Le scanner cérébral permet d'écarter une tumeur ou un hydrocéphalie à pression normale, le bilan biologique permet d'éliminer une encéphalopathie métabolique. Certains font également un EEG, sachant que certains signes permettent d'étayer le diagnostic d'Alzheimer.

Traitement de la maladie d'Alzheimer

La cause de la maladie n'est pour l'instant pas connue, et il n'existe donc aucun traitement curatif ni préventif. La thérapeutique disponible pour l'instant permet seulement de diminuer les symptômes de la maladie (traitement symptomatique), elle permet d'améliorer notablement la qualité de vie des patients atteints.

Le début des troubles est très souvent accompagné d’un syndrome dépressif réactionnel, la personne malade ayant au début une certaine conscience de ses déficiences. L’un des premiers traitements symptomatiques sera donc les antidépresseurs. C'est également un "traitement d'épreuve", permettant de faire la différence entre une dépression dans laquelle les troubles régressent nettement sous traitement, et un syndrome démentiel. Les neuroleptiques permettent quant à eux de réduire les troubles du comportement.

Enfin, les anticholinestérasiques, mis sur le marché depuis peu dans cette indication, ont prouvé leur efficacité dans les formes légères à modérées de la maladie.

Les inhibiteurs de la cholinestérase : une solution à la maladie d'Alzheimer ?

Les inhibiteurs de la cholinestérase retardent l'évolution de la maladie. La première molécule du type, la tacrine (COGNEX), a été mise sur le marché en 1994 en France par le laboratoire Parke Davis. Depuis sont apparues le Donépézil en 1997 (ARICEPT, laboratoires Eisai / Pfizer) et la Rivastigmine (EXELON, Novartis Pharma) en 1998.

Deux nouvelles substances, le Métrifonate (Bayer) et la Galanthamine (Janssen), sont actuellement à l'étude en Europe et aux Etats-Unis. Le Métrifonate est en fait actuellement utilisé dans le traitement d'une parasitose, la schistosomiase.

Le principe de ces molécules est de ralentir la destruction du neuromédiateur acétylcholine au niveau cérébral. Pour cela elles bloquent l'action de l'enzyme responsable de sa dégradation, l'acétylcholinestérase. Cependant l'action de ces médicaments ne peut s'exercer que si des récepteurs à l'acétylcholine existent encore dans le cerveau, c'est à dire dans les formes légères ou modérées de la maladie.

Les essais cliniques ayant montré l'efficacité des anticholinestérasiques

Les critères de jugement des essais cliniques sont des échelles de mesure.

  • L'ADAS Cognitive (Alzheimer 's Disease Assessment Scale Cognitive) qui évalue les différents aspects du langage, des fonctions mnésiques, des praxies et de l'orientation. Le score peut aller de 0 à 70, les scores les plus élevés correspondant aux altérations les plus profondes.

  • La CGIC (Clinical Global Impression of Charge) est une échelle d'impression clinique globale remplie par le clinicien après entretien avec le patient et son entourage. Cette échelle cote le changement du malade de 1 (" très amélioré") à 7 (" très aggravé"), un score de 1, 2, 3, indiquant une amélioration.

  • Le CIBI (Clinical Interview Based Impression) est également une appréciation globale du changement fondé sur un entretien direct entre le clinicien et son patient mais sans information venant de l'entourage.

  • L'IADL (Activities of daily living) et le PDS (Progressive Deterioration Scale) sont deux échelles d'activités de la vie quotidienne (préparation des repas, habillage, activités ménagères...) remplies par l'entourage.

  • Le MMS (Mini Mental State).

Les experts de la FDA estiment qu'un traitement de la démence doit améliorer les fonctions cognitives, non seulement lors des tests, mais aussi de façon globale, cliniquement perceptible lors d'un entretien, et au moins stabiliser le comportement dans la vie quotidienne. Pour eux, le meilleur moyen d'apprécier cette amélioration est de compter le nombre de malades répondant à ces trois critères dans chaque groupe. Par exemple : diminution d'au moins quatre points de l'échelle ADAS Cog + amélioration ou stabilisation selon le score CGIC ou CIBI + amélioration ou stabilisation aux échelle IADL ou PDS.

Les essais sur la Tacrine

La Tacrine, premier médicament sur le marché en France, est une molécule ancienne, utilisée dans les années 1950-1960 chez l'homme comme antagoniste de la morphine. Depuis, son efficacité a été démontrée dans la maladie d'Alzheimer.

L'étude américaine de Davis, initiée en 1987, selon les recommandations de la FDA, portait sur 632 patients. Elle a été la première étape officielle permettant d'attribuer à la tacrine un réel bénéfice thérapeutique, en termes d'amélioration symptomatique des patients traités, en montrant des progrès à l'ADAS-Cog et à l'impression générale de changement chez les patients traités.

L'étude multicentrique de Knapp a inclus des patients âgés d'au moins 50 ans et présentant un Alzheimer léger à modéré d'après les critères diagnostiques du NINCDS/ADRA. Tous étaient en bonne santé physique et entourés de façon fiable à domicile de sorte à faire respecter les conditions d'études. L'efficacité a été évalué pour les trois principaux critères définis par la FDA : ADAS Cog, CIBI, IADL ou PDS. 663 patients ont été inclus et répartis en 4 groupes : un groupe sous placebo, et trois groupes soumis à des doses différentes du traitement.

La tacrine s'est révélée efficace comparée au placebo avec le CIBI et l'ADAS-Cog. L'étude a montré que le traitement devait être d'au moins douze semaines, et que l'efficacité était meilleure avec des doses élevées. Cependant les doses élevées sont souvent mal tolérées, et 70% des patients chez lesquels la dose avait été portée à 160 mg n'ont pas pu poursuivre l'étude jusqu'à la trentième semaine. C'est finalement la dose de 120 mg/j qui a été retenue comme dose optimale par les autorités de santé.

Cette étude a donc affirmé l'efficacité thérapeutique dans la prise en charge des patients, avec une amélioration de l'attention, de la mémoire, du langage. Les gestes, les activités et les relations dans la vie quotidienne sont facilités. L'aptitude des patients à suivre et participer à une conversation, à faire usage du téléphone, à identifier des repères temporospatiaux, à mener à bien des activités quotidiennes comme toilette, habillage, tâches ménagères a été améliorée. Le fait que ces activités puissent être facilitées de façon nettement perceptible par l'entourage familial du patient, crée de plus un effet psychologique important.

Les essais sur la Rivastigmine

Une première étude multicentrique a inclus 725 patients âgés de 50 à 85 ans, avec un diagnostic de maladie d'Alzheimer fondé sur les critères du "Diagnostic and Statistical Manuel of Mental Disorders", et des scores MMS compris entre 10 et 26 (maladie légère ou modérée). Trois groupes ont été constitués : un goupe sous placebo, un groupe recevant des doses basses (1 à 4 mg par jour) et un groupe recevant des doses élevées (6 à 12 mg par jour). L'étude a duré 26 semaines, et a montré une amélioration significative dans le groupe des doses les plus élevées. Par ailleurs, le recueil des impressions des soignants donnait le même résultat.

Le développement de la molécule a également donné lieu à un vaste programme d'étude de phase III, le programme Adema, portant sur plus de 3000 patients atteint de forme légère ou modérée de la maladie d'Alzheimer. Trois échelles ont été utilisées : l'échelle cognitive ADAS-cog, l'échelle fonctionnelle globale CIBIC-plus, et l'échelle de la vie quotidienne PDS. Elles ont montré une amélioration significative par rapport au placebo pour les doses de 6 à 12 mg par jour. Une relation dose-effet linéaire a également été mise en évidence, c'est à dire une augmentation de l'effet proportionnelle à la dose. La posologie minimale efficace serait de 3 mg et la posologie maximale autorisée est de 12 mg.

Les effets indésirables rencontrés étaient surtout digestifs, nausées et vomissements, disparaissant le plus souvent avec la poursuite du traitement. Ont été notés également pendant la phase d'augmentation des doses un amaigrissement, une somnolence et une anorexie, qui étaient généralement améliorés par un ralentissement ou un arrêt de l'augmentation posologique.

Au total les anticholinestérasiques améliorent la qualité de vie des patients, et ils ont montré qu'ils augmentaient les capacités cognitives et les aptitudes des sujets dans la vie quotidienne.

Cependant ils sont surtout efficaces pendant les deux ou trois premières années de la maladie, et tous les sujets ne réagissent pas de la même façon. Il semble qu'un tiers des patients soient améliorés, un tiers stabilisés tandis que le dernier tiers ne répond pas au traitement. Les anticholinestérasiques permettent de ralentir l'évolution des manifestations cliniques de la démence, et donc de retarder l'institutionnalisation. Ils feraient gagner en moyenne un an sur la dégradation normalement observée chez les patients sans traitement.

Par ailleurs les anticholinestérasiques, quand ils sont efficaces, permettent également d'améliorer la qualité de vie de l'entourage, souvent très affectée. Il a en effet été montré que les risques de dépression ou de problèmes familiaux étaient élevés parmi les personnes prenant en charge un patient atteint d'Alzheimer.

Les effets secondaires des traitements

Les anticholinestérasiques ne sont pas des traitements anodins. Les effets secondaires digestifs sont relativement fréquents : nausées, vomissements, diarrhée, anorexie. Des vertiges, des syncopes, des troubles du sommeil peuvent également survenir.

La tacrine, molécule de première génération mise sur le marché, a une toxicité hépatique. Elle provoque une élévation réversible des transaminases chez environ la moitié des patients. Cette hépatotoxicité dépend de 4 facteurs : la susceptibilité des patients, le temps de traitement, la dose administrée et les antécédents. Les enzymes hépatiques doivent donc être surveillés très régulièrement chez les patients sous tacrine.

Les traitements les plus récents comportent moins d'effets secondaires que la tacrine, et sont mieux tolérés. La Rivastigmine a également une durée d'action plus longue que les précédents, ce qui permet de limiter les prises à deux par jour (contre quatre pour la tacrine). Cependant, il est pour l'instant impossible de savoir s'il existe une différence d'efficacité entre les trois produits existants sur le marché, car aucun essai comparatif n'a encore été réalisé. Théoriquement, la Rivastigmine est la plus spécifique.

Cependant, les patients atteints de maladie d'Alzheimer auxquels on prescrit des anticholinestérasiques justifient toujours d'une surveillance particulière. C'est pourquoi la prescription initiale ne peut être faite que par des médecins spécialisés en neurologie ou psychiatrie, ou par des médecins possédant un diplôme de gériatrie ou gérontologie.

Les nouvelles perspectives thérapeutiques

Concernant les anticholinestérasiques, certains spécialistes pensent que l'effet bénéfique serait supérieur s'ils étaient pris à un stade très précoce de la maladie. Par ailleurs des études récentes auraient montré que des facteurs génétiques seraient impliqués dans la réponse aux traitement.

Outre les anticholinestérasiques, qui sont des traitements à visée uniquement symptomatiques, de nouvelles voies de recherche s'ouvrent pour la prévention de la maladie. Il s'agit d'intervenir sur les facteurs qui semblent favoriser la maladie pour retarder ou prévenir l'apparition des plaques séniles et de la dégénerescence neuro-fibrillaire.

Le traitement à base d'oestrogènes prescrit à la ménopause aurait un rôle protecteur. Une étude californienne a montré que la prise d'oestrogènes retarderait de 3 à 4 années le début de la maladie. Les antioxydants sont également à l'étude et une étude multicentrique américaine a montré que la vitamine E stabilisait l'état général du patient. Les anti-inflammatoires auraient également une action protectrice, une étude sur la prednisone est en cours avec 300 patients aux Etats-Unis.

La consommation de tabac aurait également un rôle protecteur, la nicotine stimulant la mémoire par son action au niveau de l'hippocampe. Les chercheurs tentent donc de développer des molécules qui auraient les avantages de la nicotine, sans avoir ses inconvénients notamment cardio-vasculaires.

La thérapie génique devrait également permettre de réaliser des progrès thérapeutiques.

 

Suite et fin (3/3) 

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