Les Zombies Biotechs: des titres qu'il faut à tout prix éviter...

Les " Zombies Biotechs " sont une multitude à squatter la zone mortuaire des Places Boursières. Sous capitalisées, et ne parvenant pas à faire soit des avancées significatives dans leur pipeline ou soit à signer des partenariats, elles survivent mais sont sur le déclin. Prenez gare à ce genre de titres hybrides, qui se promènent sur les marchés tels des investissements de "morts vivants" (comme ce fut le cas en France en Mai 2010 avec ZETA Biotech).

Une société de biotechnologie vit au début de sa création grâce aux subsides des gouvernements, fondations, universités ou par les financements des Venture Capital. Or, il est admis que le laps de temps avant que les investisseurs ne s'attendent à connaître de véritable retour sur investissement ne se fasse généralement pas avant 5 à 12 ans. La rançon de ces aides viendra le jour la signature d'un partenariat avec une grande compagnie pharmaceutique sera annoncé. Les coûts de développement sont tellement conséquents pour mettre des produits sur le marché (ils varient de 800 millions$ à 1,2 milliards $), que peu de sociétés Biotechs y parviendront SEULES. Dès lors commence une course contre la montre. La marge de manoeuvre est assez mince. Mais même face à des échecs répétés, mon expérience m'a montré que malgré les déconvenues, certaines Biotechs trouvaient tout de même la force de se relever...

L'exemple d'une Zombie Biotech: XYZ Biotech
Parlons du scénario le plus commun pour la création d'un zombie chez les valeurs Biotechs cotées, que nous allons évoquer via la société XYZ Biotech. XYZ Biotech décide d'être introduite sur le marché de New York. La société fait alors des tests de laboratoire pré-cliniques. Dans l'ensemble, c'est une entreprise saine, sans signe de monstruosité. Il faut savoir qu'en général les indications les plus communes pour la recherche en biotechnologie incluent le cancer, le diabète, le sida, les staphylocoques, la septicémie, la maladie d'Alzheimer, les maladies de peau, la grippe virale, la grippe aviaire et la dysfonction se.xuelle.

Afin d'obtenir un vif intérêt dès le début, les sociétés de biotechnologie ont tendance à attaquer des "cibles". Il y a juste trop de capital requis pour obtenir un produit mis au point afin de traiter une affection qui ne touche que quelques centaines de personnes - voire quelques milliers - chaque année. Un monstre doit cibler le plus grand nombre de personnes possible si il veut survivre.

Chasser ses objectifs
Maintenant que le monstre a été créé et se dirige vers un groupe cible, il doit se maintenir. Les zombies Biotech n'auront jamais de revenus réels significatifs, mais ils peuvent présenter une partie des recettes dans le bilan en raison des revenus d'intérêts, des accords de paiements et de financement d'études.

Maintenant, disons que, à un moment donné, généralement après que la société zombie ait dépensé 50% du cash qu'elle a levé lors de son introduction en bourse, XYZ Biotech publie un communiqué indiquant que son traitement le plus avancé (son candidat principal) n'a pas satisfait les critères d'évaluation primaires. C' est un échec.

XYZ Biotech dira alors qu'il va procéder à l'évaluation des données, et qu'il vise l'évaluation de ses molécules pour d'autres indications, mais, à toutes fins pratiques, l'espoir d'atteindre l'objectif majeur est révolu. À ce stade, le zombie Biotech perd généralement son grand partenaire et, par conséquent, toutes avenir de se voir financé. Par conséquent, il doit décider ce qu'il fera à l'avenir.

À ce stade, XYZ Biotech devra probablement réduire ses activités, et se sépare habituellement de certains de ses employés. Pour une raison quelconque, la plupart des sociétés qui entrent dans ce scénario ont généralement entre 50 et 150 millions de dollars de trésorerie net, après soustraction de biens incorporels de l'actif, puis après avoir soustrait leurs divers engagements. Mais bien que le zombie ait été battu, il est toujours debout et vivant et continue à courir derrière son but.

La FDA favorise davantage le Zombie
Si le candidat de XYZ Biotech est accordé la Food and Drug Administration (FDA) en tant que "médicament orphelin", qui est donné si le candidat est un traitement pour une condition où aucun traitement n'existe actuellement, l'attention soudaine de la FDA serait-elle la cause pour devenir un zombie définitif? Lorsque la FDA donne une désignation de médicament orphelin, il faut généralement plus de données et d'autres tests, ce qui entraîne mécaniquement davantage de R&D.

Il est important de savoir que le modèle de zombie Biotech n'est pas généralement le résultat d'une demande de la part de la FDA pour davantage de données. Ces sociétés zombie entrent dans différentes catégories d'investissement en biotechnologie, car ces valeurs auront encore de la volatilité notamment lorsqu'elles publient des communiqués de presse ou des articles sur des mises à jour. Un vrai zombie Biotech a habituellement un seul candidat majeur ou deux. Ces zombies resteront côtés, mais ils vont essentiellement être plongé dans le coma et en général les zombies ne montreront aucun signe de vie pendant un temps très long.

Beaucoup de ces zombies Biotech sont estampillés "fraudeurs" ou "colporteurs de fausses informations", mais dans bien des cas il s'agit simplement d'une véritable défaillance d'une phase de test à plus grande échelle qui provoque cette zombitude. Parfois, cela se résume à un refus de la FDA tout à fait inattendu. En lisant les raisons invoquées, cela fournit un meilleur signal. Le résultat final sera généralement un long déclin constant pour les entreprises qui sont gérées par une direction qui ne change pas de cap.

Ressusciter le Zombie
Il ya plusieurs façons d'identifier quelques zombies de biotechnologie qui peuvent avoir une chance de survie. C'est une stratégie purement spéculative, mais de nombreux zombies ont été Ressuscité par le passé. Pour toutes ces biotechs, il faut disposer de liquidités suffisantes (elles en auront besoin pour survivre un an ou deux). Ces biotechs survivantes doivent aussi avoir ou embauché un dirigeant qui ait une solide connaissance et une solide expérience dans les Sciences, ou il doit y avoir une équipe brillante qui ait été à l'origine d'autres projets couronnés de succès. C'est pourquoi en regardant les communiqués de presse provenant de valeurs des zombie Biotech, vous pourrez peut-être trouver un jour une nouvelle rassurante, même si cela ne présage en rien d'une survie effective et durable.

Habituellement, la publication des résultats pour une zombie Biotech ne compte pas - à l'exception de toute nouvelle orientation sur l'évaluation de molécules. Toutefois, ces versions peuvent également être utilisées comme une direction à prendre, pour s'assurer que l'entreprise n'augmente pas son cash burn. Dans certains cas, vous pourrez voir un scientifique de haut niveau quitter le navire pour partir chez une "Big Pharma".

Zone mortuaire
Une fois passé la chance de réanimation, il y a plusieurs choses à rechercher dans les bilans. Généralement, les zombies Biotech n'ont jamais de capitalisation boursière de plus de 300 millions de dollars. Aussi, leur position cash est très faible. La perte des accords de licence et des partenariats peut se faire en un rien de temps, du fait que les partenaires soient souvent pris de cours et que le manque de visibilité préfigure une situation difficile. C'est alors l'indécision qui domine. Et la Finance a horreur du vide. De fait, tout espoir peut s'évanouir du jour au lendemain. En définitive, il est rarement conseillé de s'attacher à une Biotech mono-produit. C'est prendre un risque considéré, mais qui peut vite envoyer ses économies en zone mortuaire…

Pharma/Biotechs: une adaptation nécessaire du Management

Face aux défis que doivent relever les Big Pharma (principalement les génériques, et donc le renouvellement de leur pipeline), le seul moyen pour elles de tirer leurs revenus sera de changer radicalement leur culture et leur méthode de management. Seule méthode viable : enlever le pouvoir aux hommes du marketing et de la finance qui ont pris le dessus, pour le redonner aux chercheurs. Comme le rapporte l'éditrice du New England Journal of Medicine, Marcia ANGELL, dans un ouvrage que je conseille ("The Truth About the Drug Companies"), il faut savoir qu'à l’heure actuelle seulement 14% du revenu des Big Pharma est consacré à la R&D. Dans le même temps, 36% de leur chiffre d’affaires est consacré à des dépenses d’Administration et de Marketing.

L'Azantac réalise aujourd'hui 40% du CA de Glaxo. En particulier parce que la molécule a été commercialisée sur le marché très important des antiulcéreux. Mais à l'origine, la molécule était destinée à un autre marché. Par rapport à ce dernier marché - un marché de prescriptions, à l'inverse des antiulcéreux -, la molécule s'est avérée trop chère. L'Azantac a donc fini par être lancé sur le marché des antiulcéreux, comme le permettait l'un des effets secondaires du médicament... Comment un financier aurait-il réussi à apprécier le potentiel de marché de l'Azantac?

Comme le reconnaît le Pdg de Eli Lilly, John Lechleiter, au Financial Times: "nous sommes trop long, nous dépensons trop et nous produisons bien trop peu. Nous recentrer sur l'innovation pharmaceutique est un besoin urgent". Le retour aux sources devient donc un passage obligé pour les Big Pharma, qui ont trop oublié le développement de nouvelles molécules, et qui se sont endormies sur leurs lauriers. Pour elles, la seule solution consiste à investir massivement dans des sociétés de Biotechnologie. Et les Big Pharmas ne sont pas les seules dans ce cas, puisque les Big Biotechs vont elles aussi devoir faire face à un manque de renouvellement de leur pipeline (pour preuve, Biogen, qui est la cinquième plus grosse biotech US, augmentera ses revenus de seulement +6% entre 2010 et 2013). Comment opérer à des changements aussi grands pour ces grosses sociétés? C'est simple: insuffler du sang neuf. Et cela passera inévitablement par des acquisitions Biotechs qui modifieront en profondeur leur culture d'entreprise.

Après tout, en observant quelques uns des changements les plus réussis au cours des dernières années, on voit bien que des visionnaires ayant relevé ce défi ont tout misé sur l' Innovation. Prenons les exemples de John LASSETER et de Steve JOBS.

John LASSETER. Peu connu du grand public, il est l’homme qui a permis à Disney de prendre le virage des films d’animation en 3D. Et par la même occasion, il personnalise le renouveau de la vieille institution de l’entertainment. A l’initiative de Pixar, John LASSETER met en chantier son premier long-métrage qui sort en 1995: Toy Story. Les films suivants, 1001 Pattes, Toy Story 2,Monstres & Cie, Nemo, Cars, Ratatouille, sont autant de succès populaires que d'étapes dans l'amélioration des techniques d'animation numériques. En février 1999, il est nommé vice-président exécutif de Pixar. En janvier 2006, le studio Pixar est racheté par Disney. John Lasseter devient alors directeur de Walt Disney Feature Animation. Cette division représente aujourd’hui le cinquième des revenus de Disney. Sous sa houlette les films d’animation sont devenus la nouvelle usine à rêve, et machine à cash, des studios Disney dont la créativité était tombée en panne.

Steve JOBS. En 1976, Jobs et Wozniak créent Apple. En 1980, Apple entra en bourse faisant rapidement de Jobs et Wozniak des millionnaires. En 1982, à l'âge de 27 ans, Steve Jobs est le plus jeune homme à entrer dans le Fortune 400. En 1984 sor le fameux Macintosh. En 1985, après une lutte interne pour le pouvoir au sein d'Apple, Steve Jobs est démis de ses fonctions par John Sculley et évincé d'Apple. Il marque alors un retour en force en 1997, lorsque la société qu’il a créée, NEXT, est rachetée par… Apple. Il est nommé président-directeur général intérimaire de la société qu’il avait créée. Le cours vaut alors 3 dollars. Dès lors, Steve Jobs n’a eu de cesse de se recentrer sur l' Utilisateur en se focalisant sur l' Iinnovation qu' Apple pouvait lui apporter. Paris gagnant: en 2010, le cours de l’action touche un plus haut historique à 280 dollars et sa capitalisation boursière dépasse celle de Microsoft.

La clé du succès, aussi bien pour Apple que pour Disney, aura donc été de faire appel à un management qui puisse relever les défis face auxquels étaient confrontés les deux groupes. Les Big Pharmas seront-elles capable de procéder à des changements de culture et de management aussi radicaux? En 2008, un article de CNN rendait compte des premiers changements chez certaines pharmas comme Novartis et Wyeth, qui étaient tellement diversifiées qu'elles étaient d'ores et déjà considérées comme des "pharma-biotech hybrides". Certes, Roche a bouclé le rachat de Genentech. Même chose pour Sanofi-Aventis qui rachète la sixième plus grosse biotech (Genzyme). Mais le véritable signal se produira le jour ou l'ancien dirigeant d'une biotech de taille moyenne arrivera aux commandes d'une Big Pharma ou d'une Big Biotech. Seul ce type de management permettra aux Big Pharmas d'inverser la tendance, et de se focaliser davantage sur la R&D.

Pour les Big Pharmas, la véritable révolution, au-delà des rachats en cascade et de la multiplication des partenariats que nous devrions connaître au cours des prochaines années, sera bien la révolution de l’esprit et de la culture d’entreprise, en recentrant radicalement les dépenses sur la R&D plutôt que le marketing, la formation ou l'administration. Il n’y a malheureusement aucune autre alternative pour les Big Pharma... pour le plus grand bien des sociétés biotechs!

La FDA sur la route de l'indépendance ?

Face à la multiplication des conflits d'intérêts au sein des régulateurs (voir la dissolution de l'équivalent Indien de la FDA suite à des corruptions au plus haut niveau), la FDA a voulu montré patte blanche, dernièrement, en créant un "Task Force" de manière à apporter plus de transparence (voir la News du 2 Juin 2009 sur le site de la FDA).

Le projet s'appelle FDA Track. Une section dédiée a d'ailleurs été ajoutée récemment sur le site de la FDA. C'est le Dr. Joshua Sharfstein qui s'en est chargé. Il a voulu s'attaquer au manque d'objectivité des comités consultatif. Comme par exemple en essayant de repérer là ou il y avait des manquements, en établissant une grille de contrôle. Par exemple, en regardant si un membre votait davantage pour des génèriqueurs (on peut imaginer dans ce cas que l'industrie des génériques finance ce membre). Vous pouvez retrouver tout le travail de fond de J. Sharfstein sur le site EyeonFDA. Pour l'instant, tout cela est encore en friche, avec très peu de données disponibles. C'est comme si la FDA trenait des pieds.

Derrière ces bonnes intentions de façade, peut-on un seul instant imaginer que la FDA puisse autoriser des mèdicaments en toute indèpendance ?

En fait, l'origine des personnes qui agissent comme conseillers pour l'Agence, ainsi que leurs liens avec l'industrie, est une pierre angulaire de la crédibilité du processus d'approbation des produits médicaux. L'agence a réalisé certains progrès, mais c'est encore insuffisant. En regardant 16 comités consultatifs qui responsables de l'approbation des médicaments, il a été démontré que la plupart des membres avaient des liens avec l'industrie Pharma (ils étaient des consultants). Difficil dans ce cas de parler d'impartialité. Au-delà de cela, 10 comités ont un ou plusieurs membres qui n'ont pas révélé la moindre information sur papier.

Dès lors, on imagine largement que les membres des comités de la FDA sont à la merci des Lobbyes. Et, surprise: c'est l'industrie Pharma qui est la plus généreuse en terme de Lobbying à Washington (source: Opensecrets.org). Au cours de la seule année 2009, 267 millions de dollars ont été versé par l'industrie pharma en Lobbying. Cette même année, 446 sociétés impliquées dans les sciences de la Vie ont participé à cet élan de générosité.



Les généreux donateurs de Washington (par industrie, en 2009):

Industry	Total
Pharmaceuticals/Health Products	$267,853,947
Business Associations	$183,498,730
Oil & Gas	$175,079,824
Insurance	$164,411,830
Electric Utilities	$145,691,753
Computers/Internet	$119,370,418
Misc Manufacturing & Distributing	$110,769,964
Hospitals/Nursing Homes	$107,892,681
TV/Movies/Music	$107,496,953
Education	$99,816,801
Securities & Investment	$94,135,458
Health Professionals	$84,284,513
Air Transport	$83,876,931
Civil Servants/Public Officials	$83,861,329
Health Services/HMOs	$74,234,045
Real Estate	$68,699,930
Misc Issues	$65,528,982
Automotive	$59,822,743
Food & Beverage	$56,791,216
Misc Energy	$56,013,293

Top 10 des Pharmas les plus Généreuses en 2009:

Client/Parent	Total
Pharmaceutical Rsrch & Mfrs of America	$26,150,520
Pfizer Inc	$24,619,268
Amgen Inc	$12,440,000
Eli Lilly & Co	$11,215,000
GlaxoSmithKline	$8,760,000
Sanofi-Aventis	$8,352,000
Bayer AG	$8,318,512
Roche Holdings	$7,969,516
Biotechnology Industry Organization	$7,360,000
Johnson & Johnson	$6,560,000
Merck & Co	$6,410,000
Novartis AG	$6,195,670

Les généreux donateurs de Washington (par industrie, entre 1998 et 2010):

Industry	Total
Pharmaceuticals/Health Products	$1,955,835,643
Insurance	$1,428,442,637
Electric Utilities	$1,345,489,799
Computers/Internet	$1,080,049,579
Business Associations	$1,068,267,638
Oil & Gas	$1,003,565,221
Education	$916,218,546
Misc Manufacturing & Distributing	$875,897,003
Hospitals/Nursing Homes	$848,212,184
Real Estate	$829,868,715
Health Professionals	$761,601,518
Securities & Investment	$759,607,758
TV/Movies/Music	$751,178,095
Civil Servants/Public Officials	$724,354,476
Air Transport	$715,669,102
Misc Issues	$645,303,864
Automotive	$599,268,576
Telephone Utilities	$597,638,049
Telecom Services & Equipment	$574,708,915
Defense Aerospace	$504,435,101

Ensuite, vous déduirez ce que vous voudrez sur le bien fondé d'une Agence totalement "Indépendante".

Opportunité sur RESVERLOGIX

Le Newsflow sur Resverlogix est des plus intéressants. C'est une biotech que je connais bien, en laquelle j'ai beaucoup d'espoir (voir mon post du 24 Mars). Au cours des 12 prochains mois, Resverlogix s'attend à atteindre deux étapes cliniques pour son RVX-208: les résultats de la phase II b (Etdue dite ASSERT) pour le troisième trimestre 2010, et les résultats complets de l'ensemble de l'étude (ASSURE) pour le troisième trimestre 2011. La forte baisse du cours (qui est passé de 8 CAD à 3 CAD en 3 mois) est due à la fois aux retards annoncés en Mai dans une étude en cours pour son RVX-208, mais aussi en raison d'une augmentation de Capital annoncée en Juin. Une étincelle pourrait faire exploser le titre comme ce fut le cas en Mars 2010. Le cours actuel est tout à fait attractif. Conseil d'achat sur 2,75 $.

RESVERLOGIX CORP 

CA76128M1086

RVX

Voici en résumé ce que je pense de cette opportunité et du Newsflow à suivre, que je développe en détails dans un article sur Objectifeco cette opportunité. Cliquez ici pour voir cet article.

Voici les deux protocoles utilisés pour l'étude de Phase II b:
-ASSERT, qui concerne la sécurité d'emploi des médicaments: c'est un essai clinique qui vise principalement à évaluer la sécurité d'emploi, ou l'innocuité, d'un schéma de traitement. Il est à préciser que cette étude enrôle des patients présentant une maladie coronarienne stable,

-ASSURE, qui examinera le RVX-208 par voie orale: ASSURE 1 est un acronyme pour ApoA-l Synthesis Stimulation chez les patients atteint d'un syndrome coronarien aigu

Alors que l'inscription des patients pour l'étude ASSERT s'est déroulée de manière beaucoup plus rapide que prévu, on ne peut pas en dire autant pour ASSURE, en raison de critères d'inscription stricts. Resverlogix a annoncé beaucoup de retard pour ASSURE, et ils ont même récemment du assouplir les critères d'inclusion des patients pour l'essai.

Ce retard a été annoncé le 12 mai, alors que l'action cotait 6,35 $. L'autre catalyseur de la baisse a aussi été l' AK de début Juin portant sur 9 millions de CAD.

En conséquence, le délai sur l'étude ASSURE et l'AK de Juin créent une opportunité d'achat, à mon sens. La baisse ne dure qu'un temps. D'autant plus qu'on attend des échéances importantes! Après tout, rien n'a changé d'un point de vue fondamental: on a toujours affaire à un Blockbuster potentiel (futur numero 1?), avec un staff de qualité (Nissen et Newton qui sont les pères de l' Avandia et du Lipitor), et je ne pense pas que le retard sur ASSURE puisse faire renoncer les Big Pharma pour un partenariat.

Des volumes inhabituels ont été constaté le 13 Août, qui correspond à un plus haut à 8 semaines (+12%). A 2,75 CAD, tout cela semble avoir un parfum de soldes…

Introduction à la Biotechnologie

La biotechnologie est un domaine hautement interdisciplinaire. Elle tire son efficacité des techniques clés engendrées par les progrès conjoints de la BIOCHIMIE, de la CHIMIE, de l'INGÉNIERIE, de la GÉNÉTIQUE, des MATHÉMATIQUES, de la MICROBIOLOGIE et de la PHYSIQUE. Ces techniques comprennent la génie génétique, les méthodes de production d'enzymes industrielles, la fusion cellulaire, la culture des cellules végétales, et les processus biologiques et systémique.

En bref, la biotechnologie est la manipulation d´organismes vivants pour produire des biens et des services. Bien que cette technologie ait bénéficié d´une large couverture médiatique depuis quelques années, elle possède une longue histoire qui remonte à 6 000 ans avant J.‑C.

Un bref historique de la biotechnologie

Le terme biotechnologie a été créé en 1919 par un ingénieur hongrois du nom de Karl Ereky. Cependant, ses origines remontent à plus loin encore. L´histoire de la biotechnologie peut être répartie en deux périodes : la biotechnologie traditionnelle et la biotechnologie moderne. La biotechnologie traditionnelle remonte à plusieurs milliers d´années, à l´époque des premières sociétés agricoles, dans lesquelles les gens recueillaient les semences possédant les meilleurs caractères pour les ensemencer l´année suivante. Aujourd´hui, cette pratique est connue sous le nom de reproduction sélective. Les mêmes pratiques de reproduction sélective ont été utilisées par les Babyloniens, les Égyptiens et les Romains pour améliorer leur cheptel. Dès 6 000 avant J.‑C., on utilisait des processus naturels comme la fermentation, dans lesquels des micro-organismes tels que les bactéries, les levures et les moisissures jouent un rôle critique, pour produire du pain, de la bière et du vin.

L´étude de la génétique par Gregor Mendel, qui faisait des expériences sur des semences et des plantes à la fin du 19e siècle, donne les premières indications du passage de la biotechnologie traditionnelle à la biotechnologie moderne. Mendel a découvert que les caractères se transmettent des géniteurs aux descendants par des unités discrètes et indépendantes, plus tard appelées gènes. Ses observations ont établi les fondements du domaine de la génétique.

La première preuve directe du transport des informations génétiques par l´acide désoxyribonucléique, ou ADN, a été découverte en 1943. Cependant, ce n´est qu´en 1953 que le mystère de la structure de l´ADN et la façon dont l´information est transmise de génération en génération ont été dévoilés grâce à la découverte de la structure de l´ADN par James Watson et Francis Crick. L´ère de la « biotechnologie moderne », qui consiste à manipuler les gènes à partir d´organismes vivants de manière plus précise et contrôlée que la biotechnologie traditionnelle, commence avec la découverte de ces scientifiques.

En 1985, on met à l´essai pour la première fois des végétaux transgéniques résistants aux insectes, aux virus et aux bactéries. Depuis lors, plusieurs végétaux transgéniques ont été créés et mis à l´essai sur le terrain et ont reçu l´approbation de plusieurs pays, y compris le Canada, en ce qui a trait à la sécurité alimentaire, à l´alimentation du bétail et à l´environnement. C´est aussi en 1985 qu´est né le plan de cartographie et de séquençage du génome humain. Ce projet de recherche sur le génome humain, lancé en 1990, visait à établir une carte des quelque 80 000 à 100 000 gènes humains avant 2003.

Techniques de la biotechnologie


Lorsque l´ingénieur Hongrois Karl Ereky a créé le mot « biotechnologie » en 1919 pour décrire la production de biens tirés de matières premières à l´aide d´organismes vivants, il y englobait des techniques que les humains employaient depuis des siècles, notamment la reproduction sélective, la fermentation et l´hybridation.

Cependant, le terme biotechnologie a évolué et englobe aujourd´hui les techniques modernes et leurs nouvelles applications, sous le nom de biotechnologie moderne. La biotechnologie moderne comprend des technologies telles que l´ADN recombinant, la culture de tissu et d´autres techniques. En outre, la biotechnologie moderne arrive à obtenir les changements voulus dans les organismes vivants en moins de temps et avec une plus grande précision que la biotechnologie traditionnelle.


Pour bien comprendre la biotechnologie, il faut la voir comme un terme général englobant toute une variété de techniques, aussi bien traditionnelles que modernes. Signalons que certaines techniques traditionnelles telles que la reproduction sélective, l´hybridation et la mutagénèse sont utilisées dans des applications actuelles de la biotechnologie, mais avec de meilleures connaissances scientifiques et une technologie plus évoluée qu´autrefois. Mentionnons par exemple :

La fermentation : Décomposition de substances organiques complexes en micro-organismes, en l´absence d´oxygène. Ce processus libère de l´énergie.

La reproduction sélective : Reproduction de végétaux et d´animaux sélectionnés pour produire des descendants possédant certains caractères particuliers. Les descendants aux caractères recherchés sont alors utilisés comme reproducteurs pour la génération suivante et ainsi de suite, jusqu´à l´obtention de descendants qui expriment les caractères recherchés.

L´hybridation : Production de descendants, qu´on appelle hybrides, de sources génétiquement différentes. L´hybridation vise à combiner les gènes voulus, retrouvés dans deux variétés ou plus, afin de produire des descendants de race pure supérieure à plusieurs égards aux géniteurs.

La mutagénèse : Utilisation de mutagènes (tels que l´exposition à la radiation, à des températures extrêmes ou à certains produits chimiques) pour provoquer des modifications de la constitution génétique des cellules, résultant éventuellement en de nouveaux caractères héréditaires recherchés.

Les techniques d´ADN recombinant (ADNr) : Application de techniques génétiques pour produire des caractères recherchés dans des organismes vivants à l´aide d´autres organismes vivants tels que des bactéries. Parmi ces techniques, on retrouve l´utilisation des endonucléases de restriction (enzymes produites par des bactéries, qui décomposent des molécules d´ADN étrangères contenant un gène d´intérêt en fragments qui se recombinent avec des molécules complémentaires d´autres sources pour former une molécule d´ADN recombinant); de vecteurs (plasmides, souvent bactériens, ou virus qui transportent un fragment d´ADN dans une bactérie à des fins de clonage); et de canons à gènes (canons à particules d´ADN utilisés pour injecter des gènes dans des cellules en les enrobant dans de minuscules particules d´or ou de tungstène et en les propulsant à l´aide du canon).

La culture de tissu : Technique biologique selon laquelle des fragments de tissu animal ou végétal ou des cellules sont transférés dans un milieu artificiel, libre de tout autre organisme, dans lequel ils continuent de survivre et servent à la reproduction, à la fabrication de produits chimiques et à la recherche médicale.

Ces techniques peuvent utiliser des techniques de pointe comme la technologie anti-sens, la fixation de l´ADN mais aussi des antigènes et des anticorps, l'électrophorèse, les techniques de transfert et PCR, les Microéchantillons d'ADN, les gènes marqueurs de sélection, par le biais de domaines connexes qui jouent un rôle dans la biotechnologie : la bioinformatique et la la génomique.

Les applications de la biotechnologie

Les techniques de la biotechnologie moderne sont utilisées dans plusieurs secteurs tels que l´alimentation, l´agriculture, les soins de santé, la foresterie, l´environnement, l´exploitation minière, pétrolière et gazière, ainsi que dans des processus industriels, pour élaborer de nouveaux produits et processus et pour modifier ceux qui existent déjà. Quelques applications des techniques biotechnologiques modernes à ces secteurs sont résumées ci-dessous.

Soins de santé

Jusqu´ici, les applications de la biotechnologie dans le secteur des soins de santé se sont concentrées sur la lutte contre les maladies à l´aide des « armes » fabriquées par le corps humain. Les médicaments et les thérapies biotechnologiques synthétisent les protéines, les enzymes, les anticorps et les autres substances qui se trouvent naturellement dans le corps humain pour combattre les infections et les maladies. Cependant, la biotechnologie utilise aussi d´autres organismes vivants, dont des cellules végétales et animales, des virus et des levures pour produire des médicaments humains. Actuellement, la biotechnologie est utilisée dans quatre grands secteurs principaux des soins de santé : les médicaments, les vaccins, les diagnostics et la thérapie génique.

Plusieurs médicaments biotechnologiques ont été développés et approuvés pour traiter des maladies telles que l´anémie, la déficience de croissance chez l´enfant, l´hémophilie, le diabète et autres. Les entreprises de biotechnologie ont aussi développé des produits thérapeutiques pour lutter contre des agents infectieux tels que le VIH, l´hépatite B et l´influenza. La biotechnologie nous a donné de nouveaux vaccins tels que celui de l´hépatite B, approuvé aux É.‑U. pour combattre le virus de l´hépatite B.

On utilise les diagnostics biotechnologiques pour détecter une grande variété de maladies et d´affections génétiques. La thérapie génique, par exemple, est utilisée à titre diagnostique pour contrôler les dons de sang afin de protéger les produits sanguins du VIH et de l´hépatite. Les diagnostics biotechnologiques servent aussi dans les tests de grossesse. Dans une trousse de test de grossesse à domicile, une protéine appelée anticorps monoclonal (MAb) se fixe à la gonadotrophine chorionique humaine (HCG), provoquant un changement de couleur. La HCG n´est présente dans l´urine d´une femme qu´au cours de la grossesse.

Dans la thérapie génique, les gènes sont utilisés comme des « médicaments » pour traiter les maladies génétiques héréditaires. On peut remplacer des gènes défectueux ou absents pour prévenir l´apparition d´une maladie génétique. Actuellement, la thérapie génique est encore principalement expérimentale. Les rares essais cliniques sur les humains, comme ceux réalisés pour le traitement de la fibrose kystique, en sont encore aux étapes préliminaires.

Deals Biotechs: Timing, Partenaire, Evaluation

Les facteurs jouant un grand rôle dans le succès et l'élaboration d'un accord sont les suivants:
-le timing,
-le choix du partenaire
-l’évaluation de la valeur d'une licence

Le Timing
A quel stade doit-on acheter ou vendre une molécule? Quand doit-on entamer les discussions?
La réponse à ces questions comporte au moins un point commun: la relation inverse entre le risque et la valeur totale de la licence (upfront, royalties et milestones). Le niveau de risque est directement lié au stade de développement de la molécule. Plus la molécule est “jeune” et plus il y a de risque que son développement soit stoppé par des résultats peu probants. Le niveau de risque est également influencé par l'indication thérapeutique pour laquelle la molécule est développée: par exemple plus le nombre de patients potentiels est élevé (cf. Alzheimer) plus les revenus attendus sont prometteurs. En résumé, la décision déterminant l'achat d'une molécule dépend de la stratégie de chaque société et de son degré d’aversion pour le risque.

Enfin, les sociétés en quête d’une nouvelle relation commerciale doivent initier des discussions le plus tôt possible. La tendance actuelle du marché montre une grande compétition pour les molécules en stade précoce. Cette compétition a pour avantage de permettre à la société biotech de pouvoir choisir son partenaire et d'obtenir une indication subjective sur la valeur de sa licence. Une valeur peut être estimée objectivement au moyen de simulations.

Le choix du partenaire
Les accords de licence dans le secteur biotechnologique sont très souvent caractérisés par une durée relativement longue. Cela s'explique par le désir des acteurs impliqués de limiter les risques financiers (pharma) et d'augmenter la stabilité (biotech). Cette approche permet ainsi aux sociétés pharmaceutiques de s'octroyer, par exemple, des droits sur plusieurs molécules ou sur une seule et sur les dérivés qui seront développés successivement. Parmi les exemples célèbres d'accords commerciaux, celui liant Roche à Genentech est fréquemment cité. Depuis 1990, Roche a obtenu grâce à cette alliance six de ses meilleures molécules (Avastin, Herceptin, etc). En contrepartie, Genentech a obtenu une stabilité financière sur le long-terme. Un autre exemple concerne Pfizer qui s'est lié à Medarex pour dix ans au cours desquels environ 50 anticorps thérapeutiques ont été produits. Enfin, Roche s’est récemment octroyé des droits quasi exclusifs sur une molécule candidate aux phases cliniques (PSI-6130) développées par Pharmasset. De façon intéressante, cet accord concerne également les pro-molécules dérivées du PSI-6130. A ce stade, il devient évident que le choix du partenaire est un facteur crucial pour la viabilité des associations entre sociétés.

Mais la philosophie d'entreprise d'une pharma est souvent différente de celle d'une biotech. Des compromis doivent être trouvés et les sociétés doivent surtout partager une vision à long-terme. Ainsi la biotech sélectionnera le partenaire répondant au mieux à ses besoins. En cas de doutes, une clause de retour de la licence sera ajoutée au contrat si de futures dissensions sont prévisibles. Quoi qu'il en soit, la réputation d'une société comme partenaire de choix peut être gravement entachée si un accord faillit (exemple Astrazeneca & NicOx).

L'évaluation
L'évaluation correcte de la valeur d'une licence est certainement un facteur prépondérant pour aborder une négociation. Dans ce cas, existe-t-il des modèles permettant d’estimer leur valeur? Y-a-t-il un moyen de sélectionner la molécule la plus prometteuse? A l'heure actuelle, il existe essentiellement trois modèles financiers qui sont utilisés pour déterminer la valeur d'une licence:

NPV (Net Present Value), les arbres décisionnels5 et les options réelles.
Le NPV est une méthode généraliste communément utilisée. Elle est définie comme une valeur, somme des bénéfices et des dépenses estimés pour les années à venir et actualisés à l'aide d'un taux dit d’actualisation. Lorsque le NPV est négatif, le projet est considéré comme déficitaire et donc peu attractif. Au contraire, une valeur positive indique que le projet est viable. Cette méthode assume que les coûts et bénéfices à venir sont certains, mais ignore le facteur d'incertitude qui prévaut dans le monde biotech et pharma (ex: échecs thérapeutiques, modifications des réglementations, etc.).

De leur côté, les deux autres méthodes (arbres décisionnels, options réelles) tiennent compte de ce facteur d'incertitude sous la forme de probabilités définies pour chaque stade de développement de la molécule. De même, des probabilités de ventes en fonction des différents scénarii établis peuvent être introduites. Enfin, à la différence du modèle d’arbre décisionnel, les options réelles font également intervenir une relation entrecroisée à chaque étape exprimant la hausse ou la baisse de l’actif. Néanmoins, tout comme le NPV, ces deux méthodes sont limitées par la faculté de l'utilisateur à déterminer avec précision des paramètres clés comme les taux d'intérêts et l'inflation sur le long terme, les coûts de développements, les bénéfices, etc., qui sont largement influencés par des facteurs intangibles (psychologie des marchés, apparition de compétiteurs, etc.).

Au contraire des méthodes décrites ci-dessus qui se basent essentiellement sur des paramètres
financiers (quantitatif), des progrès récents dans le domaine informatique ont permis de formuler une méthode tenant aussi compte des aspects qualitatifs (indication, mécanismes d'action, etc.). Cette solution basée sur des algorithmes de datamining (littéralement « fouille de données ») vise à mettre en évidence, dans un ensemble de molécules, les groupes ayant des caractéristiques communes en utilisant différents paramètres pouvant décrire une molécule:
– aspects scientifiques: indications, mécanismes d'action, degré d'innovation, etc.
– aspects financiers: coûts de développement, bénéfices, pics des revenus, etc.
– aspects légaux: nombre d'années avant l'expiration du brevet, etc.

Le résultat d'un comparatif entre molécules, tenant compte de tous ces paramètres simultanément, prend visuellement la forme d'un espace compétitif où différents groupes de molécules ayant des affinités suffisamment importantes sont rassemblées. Ainsi, grâce à cette méthode innovante, il devient possible de:
– Comparer une molécule en développement pour laquelle on aimerait évaluer son devenir à un ensemble de molécules apparentées se situant à un stade plus avancé (« benchmarks »),
– Sélectionner la molécule à vendre ou à acheter (revenus attendus, coûts, etc.) par rapport aux paramètres choisis,
– Déterminer le timing approprié pour cette vente ou achat.

Investir dans les Biotechs canadiennes

J'ai déjà eu l'occasion d'aborder certaines biotechs, comme BIONICHE ou encore RESVERLOGIX. Il faut dire que certaines ne manquent pas d'atouts, et l'on assiste à un secteur en transformation rapide, en route vers la maturité. 

46 biotechs sont cotées à Toronto. En fait, nous assistons à un paysage très émietté, avec un certain nombre de petits acteurs. Comme l'illustrent les graphiques ci-dessous, arrêtés au 18/08/2010, l'essentiel (27 biotechs au total) des biotechs canadiennes cotées est en fait composé de très petites sociétés, avec une Capitalisation Boursière inférieure à 100 millions de dollars canadiens. 


Pour autant, les sociétés biotechs canadiennes recèlent d'un formidable potentiel. Aussi, pour mieux permettre de saisir certaines opportunités, j'ai choisi de mettre à jour un Newsflow que j'avais mis en ligne et de vous présenter rapidement le paysage Biotechs canadien. 

La liste des 46 biotechs canadiennes cotées, que j'ai classé par CB:

Voici le Newsflow actualisé pour les biotechs canadiennes pour la deuxième partie de l'année. Pour ma part, j'attends avec impatience les résultats de la Phase II pour le RVX-208 de RESVERLOGIX...

Nom de la Société:  Biovail 

Nom du Traitement:  BVF018 

Evènement:  Dèbut Phase II  

Date:  T3/2010 

Nom de la Société:  Helix Biopharma 

Nom du Traitement:  Dos47 

Evènement:  Dèbut Phase I/II 

Date:  T4/2010 

Nom de la Société:  Helix Biopahrma 

Nom du Traitement:  Topical Interferon Alpha-2b 

Evènement:  Dèbut Phase II/III 

Date:  T4/2010 

Nom de la Société:  Intelgenx 

Nom du Traitement:  INT008 

Evènement:  Dossier NDA 

Date:  T4/2010 

Nom de la Société:  GeneNews 

Nom du Traitement:  ColonSentry 

Evènement:  Lancement Commerical US 

Date:  S2/2010 

Nom de la Société:  Isotechnika 

Nom du Traitement:  Luveniq 

Evènement:  Dècision Approbation FDA 

Date:  S2/2010 

Nom de la Société:  Cardiome 

Nom du Traitement:  IV Vernakalant 

Evènement:  Dècision Approbation Européénne (milestone de Merck) 

Date:  S2/2010 

Nom de la Société:  Methylgene 

Nom du Traitement:  MGCD-0103 

Evènement:  Résultats Phase II 

Date:  S2/2010 

Nom de la Société:  Microbix 

Nom du Traitement:  Kinlytic 

Evènement:  Lancement Commercial Canada 

Date:  S2/2010 

Nom de la Société:  Tekmira 

Nom du Traitement:  PLK1 SNALP 

Evènement:  Dèbut Phase I 

Date:  S2/2010 

Nom de la Société:  Aeterna 

Nom du Traitement:  AEZ-130 

Evènement:  Résultats Phase III 

Date:  Fin 2010 

Nom de la Société:  Resverlogix 

Nom du Traitement:  RVX-208 

Evènement:  Résultats Phase II  

Date:  Fin 2010