1. Définition

La fibrose est l'augmentation de la quantité des composants macromoléculaires de la matrice extracellulaire dans un tissu, dans un organe, avec un retentissement fonctionnel plus ou moins important. Le terme sclérose correspond davantage à une notion macroscopique désignant l'induration d'un tissu ou d'un organe. Cependant, en pratique, actuellement, les deux termes fibrose et sclérose peuvent être considérés comme synonymes.
La fibrose est essentiellement une anomalie quantitative des macromolécules de la matrice extracellulaire, surtout des macromolécules de structures fibrillaires qui s'accumulent dans les tissus et organes atteints.

2. Constitution de la fibrose

La fibrose est constituée des macromolécules de la matrice extracellulaire et des cellules qui synthétisent cette matrice. Des interactions cellules-matrice démontrent que les cellules et la matrice extracellulaire sont également à considérer comme un tout.

• Macromolécules de la matrice extracellulaire

Le plus souvent, dans les processus de fibrose, il n'y a pas de modification qualitative des macromolécules matricielles, la fibrose se présentant avant tout comme une anomalie quantitative avec accumulation des protéines matricielles normales.
Cependant, dans quelques circonstances comme le diabète, le vieillissement, des modifications post-traductionnelles peuvent altérer la nature des macromolécules matricielles, les rendant plus stables, plus résistantes à la dégradation naturelle du catabolisme des macromolécules protéiques, favorisant leur accumulation au cours des fibroses liées au diabète et au vieillissement.
Les différentes macromolécules de la matrice extracellulaire sont:

• Les collagènes

  - ce sont les macromolécules matricielles les plus abondantes.
  - elles sont formées par la polymérisation de trois chaînes polypeptidiques a dont il existe une trentaine de types aboutissant à la constitution d'une vingtaine de collagènes différents numérotés en chiffres romains. Pour certains types de collagènes, comme le collagène IV, il existe des sous-types dont la distribution anatomique est variable, par exemple entre le mésangium et la membrane basale glomérulaire du rein.
  - les deux collagènes majoritaires en poids sont les collagènes de type I et III observés, à l'état normal, dans la plupart des tissus comme le cœur, le derme, les vaisseaux, les tendons … (sauf par exemple, le glomérule rénal). A l'état pathologique, certains tissus qui ne contiennent normalement pas ces types de collagènes fibrillaires I et III peuvent en contenir, comme par exemple le glomérule rénal dans certains processus de glomérulosclérose.
  - le collagène de type II, fibrillaire également, est un constituant majoritaire du tissu cartilagineux.
  - les collagènes de type IV, V et VI ne sont pas fibrillaires et apparaissent homogènes, amorphes, finement granuleux en microscopie électronique. Les divers types de collagène IV sont des constituants majoritaires des membranes basales et s'accumulent dans certains processus de sclérose comme dans le glomérule au cours de la glomérulosclérose diabétique.
  - les collagènes peuvent être colorés avec une assez bonne spécificité par le rouge Sirius.

• Les fibres élastiques

  - il s'agit du constituant matriciel fibrillaire par excellence de certains tissus comme le poumon, les parois artérielles et veineuses.
  - les fibres élastiques sont le résultat de la polymérisation extracellulaire d'une molécule primaire, la tropo-élastine, sur une charpente microfibrillaire préalable constituée de glycoprotéines de structure, essentiellement les fibrillines (des mutations sur le gène de la fibrilline I sont responsables du syndrome de Marfan avec des fibres élastiques anormales et une pathologie ostéo-articulaire, cardiovasculaire et oculaire).
  - les fibres élastiques peuvent être colorées avec une relative spécificité par l'orcéine.

• Les glycoprotéines de structure

  - ces macromolécules de plus petite taille apparaissent comme des microfibrilles en microscopie électronique, mesurant environ 10 nm de diamètre.
  - elles sont principalement représentées par:
  * la fibronectine, polymérisée ou interstitielle: protéine adhésive abondante contribuant à l'adhésion des cellules sur la matrice extracellulaire;
  * la laminine, localisée dans les membranes basales et s'associant au collagène de type IV.
  - les glycoprotéines de structure sont colorées par le PAS de façon non spécifique.

• Les glycosaminoglycanes

  - ce sont des macromolécules de très haut poids moléculaire mais variable, constituées d'un centre peptidique sur lequel se greffe une quantité variable de sucres, ce qui constitue les protéoglycanes ou glycosaminoglycanes. Les sucres sont plus ou moins sulfatés.
  - selon la nature de la chaîne peptidique et des sucres associés, on distingue, pour les principaux:
  * les héparanes sulfates
  * les chondroïtines avec plus ou moins de radicaux sulfates
  * le dermatane
  - certains tissus sont riches en un type de glycosaminoglycanes : par exemple, le glomérule rénal est riche en héparanes sulfates, la paroi artérielle est riche en chondroïtines sulfates.
  - ces macromolécules apparaissent granulaires en microscopie électronique.
  - la coloration des glycosaminoglycanes par le bleu alcian peut être utile mais n'a pas de spécificité.

  NB: A la limite nosologique des constituants matriciels, citons les protéines matricellulaires qui sont des protéines non pas de structure mais d'interaction et d'adhérence entre les cellules et la matrice extracellulaire. Cette famille comprend l'ostéopontine, les thrombospondines 1 et 2, les ténascines et SPARC (secreted protein acidic and rich in cystein).

• Cellules de la matrice extracellulaire

La plupart des cellules sont capables de synthétiser une gamme plus ou moins large de macromolécules matricielles. Cependant, il existe des types cellulaires particulièrement impliqués dans la synthèse matricielle.

• Les fibroblastes

  - cellules ubiquitaires du "tissu interstitiel"
  - capablent de proliférer, de s'activer passant alors à l'état de myofibroblastes (cette activation sous forme de myofibroblastes est réversible selon les conditions d'environnement et facilement mise en évidence par l'acquisition d'un nouveau marqueur, l'actine musculaire lisse a)
  - synthétisent les constituants de la matrice extracellulaire à un rythme rapide lors des processus de croissance (ontogénèse et réparation tissulaire) et à un rythme lent à l'état basal.

• Les cellules musculaires lisses dans leur forme activée et synthétique moins contractile, les cellules mésangiales glomérulaires, les cellules périsinusoïdales ou cellules de Ito …

• Interactions cellules – matrice extracellulaire

Si les cellules synthétisent et sécrètent des macromolécules de la matrice extracellulaire, en retour ces macromolécules matricielles interagissent avec les cellules qui baignent dans l'environnement matriciel.

• La perception de ce "signal" matriciel par les cellules se fait par l'intermédiaire de différentes molécules présentes à la surface des cellules. Les plus connues sont les intégrines, constituées de deux chaînes a et b dont l'association forme des hétérodimères de type variable et souvent caractéristiques d'un type cellulaire.
• Les intégrines sont les récepteurs cellulaires aux macromolécules de la matrice extracellulaire. Un des domaines les plus connus est la séquence RGD (arginine – glycine – acide aspartique) de la fibronectine.
• La "perception" de la présence de macromolécules de la matrice extracellulaire par la cellule entraîne une transduction du signal activant ou inactivant certaines voies régulant des fonctions majeures comme la prolifération cellulaire, la différenciation, la croissance cellulaire…
• Enfin, l'interaction cellules–matrice extracellulaire contribue à l'adhérence des cellules sur leur support matriciel et peut être mise en jeu dans les processus de migration cellulaire.

3. Physiopathologie

Quelles que soient les causes de la fibrose, les mêmes constituants matriciels, les mêmes cellules et les mêmes facteurs moléculaires sont schématiquement impliqués.
L'accumulation de matrice extracellulaire contribuant au développement de la fibrose fait intervenir deux mécanismes: d'une part l'augmentation de synthèse des macromolécules matricielles et, d'autre part, la diminution de dégradation des macromolécules matricielles.

• Augmentation de synthèse des macromolécules matricielles

Etape-clé dans le développement de la fibrose, l'augmentation de synthèse d'un ou, souvent, de plusieurs macromolécules matricielles se fait sous l'influence de facteurs profibrosants. Dans l'ensemble, ces facteurs profibrosants portent le nom de "facteurs de croissance".
La plupart de ces facteurs sont ubiquitaires. Les macrophages de l'inflammation chronique en sont une source majeure.
Certains de ces facteurs ont d'autres fonctions qu'un rôle profibrosant.
Toutes ces molécules interagissent sur des cellules porteuses de récepteurs à ces facteurs de croissance. Lorsque le facteur de croissance est produit par une cellule de voisinage, comme par exemple un macrophage, on parle de phénomène de paracrinie. Lorsqu'il est produit par la cellule qui porte elle-même le récepteur, on parle d'autocrinie. Ces deux types de phénomènes sont mis en jeu dans la physiopathologie de la fibrose car de nombreux types cellulaires sont capables de synthétiser divers facteurs de croissance agissant à la fois sur les cellules de voisinage et sur eux-mêmes.
Les principaux facteurs de croissance sont:

• Le TGF b (transforming growth factor)
  Il en existe trois isoformes. Leur effet biologique dépend de la présence de récepteurs aux TGF. C'est un facteur profibrosant majeur, doté également de propriétés antiprolifératives et hypertrophiques.
• Le PDGF (platelet derived growth factor)
  Ce sont des dimères constituées de deux chaînes A et B perçues par des récepteurs A ou B. Ce facteur de croissance, initialement décrit à partir des grains de sécrétion plaquettaires, est en fait ubiquitaire, produit par de nombreux types cellulaires. Outre son action profibrosante, le PDGF a des propriétés prolifératives et favorise la migration cellulaire.
• Le FGF (fibroblast growth factor)
  Il en existe deux sous-types, 1 (acide) et 2 (basique). Outre son action profibrosante, le FGF est un puissant facteur angiogénique.
• L'IGF (insulin-like growth factor), l'EGF (epidermal growth factor)...
• Des cytokines pro-inflammatoires tels l'interleukine-1, le TNF a (tumor necrosis factor).
• Des substances vaso-actives comme l'angiotensine II et l'endothéline-1, puissants agents vasoconstricteurs également doués de propriétés profibrosantes

• Diminution de dégradation des macromolécules matricielles

La dégradation de la matrice extracellulaire est sous la dépendance d'enzymes du catabolisme matriciel, les métalloprotéases, dont il existe une quinzaine de types.

• Leur activité enzymatique est plus ou moins spécifique ou du moins orientée vers tel ou tel type de macromolécule matricielle.
• Elles sont produites par de nombreux types cellulaires et, en particulier, les macrophages.
• Leur action peut être inhibée par des inhibiteurs naturels, les TIMP (tissue inhibitors of metalloproteases), dont il existe trois formes.

4. Aspects morphologiques

• Macroscopie

• La fibrose ou sclérose modifie la consistance de l'organe qui devient plus dur.
• La couleur peut être également modifiée avec l'apparition de zones blanchâtres (souvent appelées cicatrices).
• L'organe peut être déformé, rétracté.
• La fibrose modifie le volume de l'organe qui peut être tantôt atrophique, tantôt hypertrophique. Par exemple, au cours de la cirrhose hépatique, des états d'atrophie (cirrhose atrophique de Laënnec) ou des états de cirrhose hypertrophique (augmentation du poids du foie avec hépatomégalie) peuvent s'observer.

• Histologie

• La fibrose est définie par l'augmentation quantitative des macromolécules matricielles. Dans l'ensemble, elle est surtout caractérisée par une augmentation considérable des collagènes fibrillaires I et III.
• Dans certains tissus, la fibrose peut prendre un aspect histologique particulier en raison des caractéristiques matricielles d'origine (ex. fibroses "élastiques" dans le poumon ou le derme, tissus à l'origine riche en fibres élastiques)

• Topographie

On distingue:

• La fibrose systématisée
  - simple épaississement de la trame conjonctive normale de l'organe, respectant l'architecture et notamment la distribution vasculaire
  - susceptible de régresser voire de disparaître.
• La fibrose mutilante ou fibrose cicatricielle ou fibrose de remplacement
  - responsable d'un bouleversement de l'architecture normale de l'organe et, en particulier, de la distribution vasculaire.
  - due à une mort cellulaire dans un tissu incapable de régénérer ses cellules constitutives
  - fait suite à une agression délabrante ou répétitive
  - est irréversible

5. Aspects étiologiques

Schématiquement, on oppose deux ensembles de causes capables de produire une fibrose: les processus inflammatoires d'une part, les processus non inflammatoires ou dystrophiques d'autre part.

• Fibrose inflammatoire

La fibrose est une composante essentielle de la réaction inflammatoire chronique. Les lésions constituant la fibrose (accumulation de macromolécules matricielles) s'observent en parallèle avec la présence de cellules inflammatoires et d'une angiogénèse dans le foyer de fibrose. Habituellement, la quantité de cellules inflammatoires est nette mais décroît dans le temps. Le rôle des cellules inflammatoires, en particulier des macrophages, dans la production de facteurs de croissance est essentiel.

• Fibrose non inflammatoire ou dystrophique

Ces fibroses s'établissent à très bas bruit et sur le long terme, dans un contexte où, habituellement, aucune réaction inflammatoire n'apparaît floride. Elles impliquent des facteurs de croissance et des cellules, les macrophages, comme dans la réaction inflammatoire chronique. Les causes des fibroses non inflammatoires ou dystrophiques sont:

• Vasculaires
  - ischémie chronique (cardiopathie ischémique chronique)
  - stase veineuse (dermite des insuffisances veineuses et des varices)
  - stase lymphatique compliquée de lymphoedème
  - hypertension artérielle (fibrose cardiaque et vasculaire)
• Métaboliques
  Diabète, hémochromatose, dysfonction thyroïdienne, maladies de surcharge, sénescence

6. Aspects évolutifs

• En dehors de quelques situations de fibrose interstitielle où la régression est possible, dans certains tissus et à condition que l'agent agresseur disparaisse, la fibrose est, dans l'ensemble, irréversible et peut même s'auto-entrenir.
  
  
• Au cours du temps, la fibrose varie. On parle de fibrose jeune devant une fibrose riche en vaisseaux, riche en cellules inflammatoires, et constituée d'une matrice peu dense. La fibrose ancienne est au contraire une fibrose pauvre en vaisseaux et en cellules inflammatoires, aux faisceaux collagènes denses, hyalinisés et calcifiés.
  
  
• La gravité de la fibrose tient à son retentissement fonctionnel sur les organes qui en sont atteints. Ce retentissement est variable d'un organe à l'autre et selon l'intensité de la fibrose, sans corrélation anatomo-fonctionnelle.
  
  La fibrose, processus actif, susceptible de modulation, est donc le plus souvent un processus irréversible dont il est souhaitable d'éviter la constitution. Pour cette raison, les thérapeutiques, en particulier médicamenteuses, ayant pour but de retarder, limiter et surtout d'empêcher le développement de la fibrose, doivent être utilisées très tôt dans les processus lésionnels.

1. Vieillissement cellulaire

• Le vieillissement cellulaire est mis en évidence expérimentalement par l'observation suivante: les cellules mises en culture cessent de se diviser après un nombre fixe de divisions, ce nombre étant d'autant plus petit que les cellules ont été prélevées chez un individu plus âgé. Après avoir atteint ce nombre fixe de divisions, variable d'un type cellulaire à l'autre, la cellule sénescente cesse toute division cellulaire, modifie de nombreuses activités enzymatiques et finit par mourir. Le blocage du cycle cellulaire est accompagné d'une surexpression de protéines inhibitrices du cycle cellulaire (cyclin dependent kinase inhibitors).
  
  
• D'un point de vue purement morphologique, les cellules sénescentes accumulent des débris intracellulaires pigmentés, les lipofuchsines, produits de la peroxydation lipidique.
  
  
• Le nombre de divisions permis dans un type cellulaire est fixé génétiquement. Au cours du vieillissement cellulaire, l'extrémité des chromosomes, les télomères, se raccourcit (nb: l'élongation des télomères est sous la dépendance d'une activité enzymatique, celle de la télomèrase, qui est surexprimée dans les cellules tumorales présentant une immortalité en culture). Des facteurs extrinsèques modulent aussi la durée de vie cellulaire (ex: réduction par les radicaux oxygénés).

2. Vieillissement tissulaire

• De nombreux tissus et organes sont atteints par les processus de vieillissement.
  
  
• Globalement, le vieillissement retentit sur les tissus en combinant les lésions suivantes: diminution du renouvellement cellulaire et atrophie cellulaire, aboutissant à l'atrophie de nombreux tissus et organes; fibrose, notamment des membranes basales; amylose, très inconstante et dans certains tissus (appareil cardiovasculaire).
  
  
• L'ensemble de ces modifications cellulaires et tissulaires aboutit le plus souvent à une perturbation fonctionnelle du tissu sénescent atteint.
  
  
• Quelques effets de la sénescence sur certains tissus:

• Peau : fibrose du derme, en particulier dans les territoires exposés au soleil, avec accumulation de fibres élastiques et collagènes modifiées responsables de l'aspect lésionnel "d'élastose sénile ou actinique".
• Gonades : disparition des follicules ovariens remplacés par des corps blancs cicatriciels, atrophie des tubes séminifères testiculaires.
• Moelle hématopoïétique : atrophie avec remplacement adipeux.
• Tissus lymphoïdes : atrophie. Cependant, l'augmentation des manifestations auto-immunes au cours du vieillissement peut parfois s'accompagner d'hyperplasie du tissu lymphoïde.
• Glandes endocrines : atrophie et fibrose, en particulier dans les îlots de Langerhans du pancréas.
• Cœur : réduction du nombre de myocytes cardiaques partiellement compensée par une hypertrophie des myocytes résiduels et associée à une fibrose.
• Reins : épaississement des membranes basales, augmentation de la surface mésangiale définissant une glomérulosclérose ; fibrose interstitielle et vasculaire.
• Vaisseaux : épaississement fibreux de l'intima des artères. Cet épaississement touche tous les calibres artériels et constitue un des éléments lésionnels de l'artériosclérose.
• Estomac : atrophie muqueuse avec atrophie des glandes, responsable d'une diminution de la sécrétion acide et de facteur intrinsèque (anémie de Biermer).
• Os : ostéoporose; atrophie des lamelles osseuses.